Инструкция по применению

Цилостазол (Cilostazolum®)

Эмпирическая формула: C₂₀H₂₇N₅O₂. 
Активный ингредиент: 6 - [4 - (1-циклогексил-1 Н -тетразол-5-ил) бутокси] -3,4-дигидро-2 (1 Н )-хинолинон, CAS-73963-72-1. 
Молекулярная масса: 369,46. 
Структурная формула:

 
Химические свойства:
Цилостазол - белый кристаллический порошок, без запаха, плохо растворимый в спирте (метанол, этанол) и практически не растворим в воде, 0,1 N растворе HCl и 0,1 N растворе NaOH.
Форма выпуска: таблетки Cilozek^® - белого цвета, круглые, с плоской поверхностью, с гравировкой на одной из сторон. Выпускается в упаковках по 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98, 100, 112 и 168 таблеток. Упаковки 100, 112 и 168 таблеток предназначены только для клинического применения и не могут распространяться через розничную сеть.
Неактивные ингредиенты: кальций, карбоксиметилцеллюлоза, кукурузный крахмал, гидроксипропилметил-целлюлоза  2910,  стеарат  магния, микрокристаллическая целлюлоза.

Фармакодинамика

Механизм фармакологического действия
цилостазол (цилостазол) - производный хинолинона.  Механизм  фармакологического действия цилостазола  до конца не изучен. Клиническое применение основано на  способности  специфически блокировать  клеточные  фосфодиэстеразы.
Эмпирический механизм действия выглядят следующим образом: некоторые  его метаболиты,  воздействуя на цАМФ, блокируют клеточные  фосфодиэстеразы, преимущественно 3-го типа  (PDE III ингибиторы). В результате ингибирования  тромбоцитов фосфодиэстеразной  активности  подавляется деградация  цАМФ, далее следует увеличение  цАМФ уровня преимущественно в тромбоцитах и стенках кровеносных сосудов, что в свою очередь приводит к блокаде  агрегации  тромбоцитов и расширению кровеносных сосудов.
Обратимо ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную различными стимулами, в том числе тромбином, АДФ, коллагеном,  арахидоновой кислотой, адреналином  и напряжением  сдвига.
Снижает показатели уровня циркулирующих липидов в плазме крови, что было изучено у пациентов. Через 12 недель у пациентов, осуществляющих прием цилостазол, по сравнению с пациентами принимающими имитированный препарат, в дозировке 200 миллиграмм в 24 часа, в 2 раза снижал уровень  триглицеридов  и  на 10% увеличивался  уровень HDL-холестерина.

цилостазол

Сердечнососудистые эффекты
Цилостазол (Сilostazol)  влияет как на сами сосуды так и на сердечно-сосудистую систему в целом. В частности, прием Цилостазола приводит к значимому расширению бедренной, позвоночной,  сонной и брыжеечных артерий. В то же время установлено, что расширение этих артерий для беспрепятственного прохождения крови происходит неодинаково. Бедренная артерия расширяется больше чем позвоночная, а сонная больше чем брыжеечные артерии. Почечные  артерии вообще не реагируют на воздействие  цилостазола.
У собак и обезьян вида Сynomolgous, появлялось учащение пульса, гипертермия, изменения сократительной способности миокарда, коронарного кровотока, желудочкового автоматизма, АВ проводимости, что собственно  и следовало ожидать от ингибитора ФДЭ III.  Данный усиливающий эффект - дозозависимый.  
В условиях экспериментов на добровольцах установлено увеличение частоты сердечных сокращений  в зависимости от дозировки получаемого лекарственного средства. В среднем частота возрастала на 5,1 и 7,4 удара в минуту у пациентов, получавших  50 и 100 миллиграмм в ежедневно соответственно.  У 264 пациентов эти показатели удалось оценить с помощью Холтеровского мониторирования. Было зарегистрировано, что  увеличение суточной  нормы влекло увеличение случаев желудочковой экстрасистолии и транзиторной желудочковой тахикардии по сравнению с  пациентами, получавшими имитированное лекарственное средство или терапевтические дозы.

Фармакокинетика
После приема внутрь Цилостазол  хорошо всасывается.  Одновременный прием жирной пищи увеличивает поглощение примерно с 90%-ным увеличением Cмакс и 25%-ным увеличением  AUC.  Абсолютная биодоступность  не известна. Интенсивно  метаболизируется  в печени с помощью фермента цитохрома Р-450 (субстратами cyp3a4), главным образом 3A4  и, в меньшей степени, 2С19. Образовавшиеся метаболиты в значительной степени выводятся с мочой.
В результате распада образуются 2 активных метаболита, при этом уровень одного из них составляет, менее 50% от фармакологического активного цилостазола. Его фармакокинетика дозозависима.  Период полувыведения цилостазола составляет  11-13 часов. Максимальная  концентрация  в крови цилостазола  и его активных метаболитов  достигается в течении 2-х ч с момента приема медикаментов. Постоянная концентрация в крови цилостазола достигается в течении нескольких дней. Фармакокинетика цилостазола и его 2 основных активных метаболитов были похожи как у  здоровых лиц, так  и у больных, с  заболеваниями  периферических артерий (PAD) в анамнезе.

Цилостазол инструкция

Распределение
Связывание с белками  плазмы и эритроцитами
Цилостазол  на  95-98% связывается с белками, преимущественно с альбумином. Средний процент одновременного связывания 3,4- дегидроцилостазола  -  97,4%, а для 4 -транс-гидроксицилостазол составляет 66%.  Печеночные трансаминазы  не влияют на одновременное связывание цилостазола  с белками. Свободная  фракция цилостазола  была  на 27%  выше  у пациентов, имеющих отклонение функции почек, чем у здоровых добровольцев. Смещение клиренса при одновременном связывании цилостазола с  белками  плазмы во время введения эритромицина, хинидина,  варфарина  и омепразола,  не было клинически значимым.

Обмен веществ и выделение
Цилостазол  распадается  преимущественно путем печеночного метаболизма с последующей экскрецией  метаболитов  с мочой. На основе лабораторных  исследований, первичных изоферментов, участвующих  в обмене  цилостазола выяснено, из этого следует, что данные изоферменты   относятся  к  CYP3A4  и, в меньшей степени, CYP2C19 таких типов. Фермент, ответственный за метаболизм 3,4-дегидро-цилостазола, как наиболее активного  метаболита, неизвестен.
После перорального введения 100 миллиграмм радиоактивного цилостазола, 56% от общего количества метаболитов в плазме составлял нерасщепленный  цилостазол,  15%  -  3,4-дегидро-цилостазол (4-7 раз активнее цилостазола)  и  4% - auc 4-транс-гидроксицилостазола (активность данного метаболита сопоставима с  цилостазолом). До 74% уилостазола выводится с мочой. Примерно 20%  выводится с калом. Около 30% дозировки выводится с мочой в виде 4'-транс-гидрокси-цилостазола, менее 2% дозировки выводится в виде 3,4-дегидропролин цилостазола.  Остальная часть в виде высвобождения других метаболитов, ни один из которых не превышает 5%, выводится. Нами  не было получено никаких доказательств индукции печеночных трансаминаз.

Цилостазол применение

Влияние на возраст и пол
Не замечено существенного различия влияния цилостазола на пациентов разного возраста (от 50 до 80 лет) и пола.

Влияние курения на эффективность применения цилостазола
Фармакокинетический  анализ показывает, что курение снижает экспозицию  цилостазола примерно на 20%.

Печеночная  недостаточность
Фармакокинетика цилостазола практически идентична между здоровыми людьми и людьми, страдающими печеночной недостаточностью легкой степени выраженности.  Влияние цилостазола на пациентов с умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности не изучалось.

Почечная  недостаточность
Динамика активности цилостазола сходна у здоровых людей и пациентов с легкой и средней степенью тяжести почечной недостаточности.
Тяжелая почечная недостаточность увеличивает клиренс как самого цилостазола в крови, так и уровень его активных  метаболитов.  Изменяется также и степень связывания плазменных белков с цилостазолом и его метаболитами, что ведет к изменению степени ингибирования тромбоцитов ФДЭ 3-го типа. В этом случае в ходе лечения при назначении препарата Цилостазол, больным с тяжелой почечной недостаточностью необходимо ичитывать возможность корректировать дозы цилостазола.   Применение лекарственного средства у пациентов , находящихся  на диализе не изучено, но, маловероятно, что цилостазол может быть эффективно элиминирован  путем  диализа  из-за его высокой связывающей способности с белками плазмы (95-98%).

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ  С ЦИЛОСТАЗОЛОМ
При одновременном приеме цилостазола, он взаимодействует с любыми другими ингибиторами тромбоцитов и изменяет как собственную фармакокинетику, так и фармакокинетику тех препаратов, с которыми взаимодействует. Это, прежде всего, касается  изменения   фармакокинетики  взаимодействия цилостазола и его активных метаболитов с изоферментами CYP3A4 или CYP2C19. Именно поэтому необходимо уменьшить дозировку при одновременном приеме также метаболизирующимися с участием  ферментов цитохрома Р-450. 

Цилостазол инструкция по применению

Аспирин
Из краткосрочного (меннее 4-х дней) одновременного применения аспирина  и Цилостазола в виде лечения следует увеличение ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов на 22% -37% по сравнению с применением аспирина и Цилостазола в одиночку. Краткосрочное (≤ 4 дня) одновременное применение аспирина с Цилостазол при воспалительном процессе увеличивает ингибирование  агрегации тромбоцитов более чем на 20% по сравнению с приёмом применяемым в одиночку, и на 48% по сравнению с аспирином, применяемым в составе монотерапии. В любом случае, краткосрочное одновременное введение аспирина с Цилостазолом не оказывает клинически значимого влияния на PT, АПТВ, или время кровотечения по сравнению с монотерапией аспирином. Ни один случай долгосрочного одновременного применения в общей популяции неизвестен. Теоретически и практически исследование одновременного взаимодействия прапарата и аспирина проводилось нами в восьми рандомизированных двойных слепых клинических исследованиях у 201 пациента. Наиболее часто применяемые дозы и  длительность лечения аспирином были 75-81 мг ежедневно в течение 137 дней (107 пациентов) и 325 мг ежедневно в течение 54 дней (85 больных). Нами не было зарегистрировано любых явных увеличений частоты геморрагических осложнений  у пациентов, принимавших одновременно аспирин и цилостазол, по сравнению с пациентами, принимавшими одновременым образом эквивалентные дозы одного аспирина. Симптоматическое состояние фиксировалось как спокойное.

Варфарин
Изоферменты цитохрома Р-450 участвует в метаболизме R-варфарина (мощный ингибитор CYP3A4, CYP1A2, CYP2C19) и в метаболизме S-варфарина (CYP2C9). Из этого следует, что цилостазол не ингибирует тромбоцитами этот метаболизм и фармакологическое воздействие (PT, АЧТВ, время кровотечения или агрегацию тромбоцитов)  R-и S-варфарина после принятия варфарина в однократной дозе 25 миллиграмм.
Эффекты,  возникающие при  одновременном применении доз  варфарина и Цилостазола повторно,  не исследовались.

Цилостазол

Клопидогрель
Одновременное применение  клопидогреля с цилостазолом способно незначительно увеличить плазменную концентрацию цилостазола в крови.

Ингибиторы CYP3A4

Сильные ингибиторы CYP3A4
Если в ходе лечения в качестве сильного ингибитора CYP3A4 одновременно со 100мг  цилостазола  был применен  кетоконазол (мощный ингибитор сур3а4) в дозе 400 мг. Из этого следует, что плазменный клиренс цилостазола увеличился на 94% (С max) и AUC на 117%.   Цилостазол с любыми другими сильными ингибиторами CYP3A4, например, итраконазол,  флуконазол,  миконазол,  флувоксамин,  флуоксетин,  нефазодон и сертралин, имел сходные результаты, что вполне можно было бы ожидать.

Умеренные ингибиторы CYP3A4

Эритромицин и другие макролиды:
Эритромицин - умеренный  ингибитор  CYP3A4.  В этом случае, одновременное применение эритромицина  в дозе 500 мг каждые 8 ч и однократной дозы  цилостазола, равной 100мг, предполагает увеличение плазменного клиренса  цилостазола (C макс) на 47% и AUC на 73%.  
Ингибирование цилостазолом  метаболизма  эритромицина, приводило к образованию 4'-транс-гидрокси-цилостазола и увеличивало плазменный клиренс этого соединения до AUC до 141%.
Любые другие макролиды (кларитромицин) проявляли сходные признаки. Из этого следует, что несколько отличались плазменные эффекты, проявляемые при одновременном применении азитромицина и цилостазола.
 
Дилтиазем
Ингибитор дилтиазем в дозе 180 мг изменял плазменный клиренс цилостазола на 30%. При этом AUC цилостазола увеличивалась не более чем на 40%.

Грейпфрутовый сок
Грейпфрутовый сок  увеличил C макс цилостазола на  50%, но при этом не оказывал никакого влияния на AUC.

Ингибиторы CYP2C19

Омепразол
Ингибитор омепразол при одновременном приеме не оказывает существенного влияния на метаболизм цилостазола, однако,  системный клиренс  3,4-дегидропролин цилостазола увеличивался  на 69%, вероятно, в результате  ингибирования омепразолом  CYP2C19.

Хинидин
При одновременном применении ингибитора хинидина и цилостазола в дозе 100 мг не выявлено  изменений  фармакокинетики цилостазола.

Ловастатин (Lovastatin)
Одновременное применение ингибитора ловастатина и цилостазола уменьшает  C макс и AUC цилостазола на 15%.  Также, хотя и незначительно, уменьшается концентрация активных метаболитов цилостазола.
Одновременное применение цилостазола и ингибитора ловастатина  повышает уровень ловастатина  и его основного метаболита β-гидрокси ловастатина  примерно на 70% (AUC 70%).  Соответственно, нами не выявлено какого либо влияния этого повышения на клиническое состояние пациентов.

Клинические исследования
Способность Цилостазола существенно улучшать клиническую картину  у пациентов со стабильной перемежающейся  хромотой  изучалась на примере восьми крупных рандомизированных, плацебо-контролируемых,  двойных слепых клинических исследованиях,  продолжительностью от 12 до 24 недель. Использовались дозы - 50 мг 2 раза в 24 часа (n = 303), 100 мг 2 раза в 24 часа (n = 998) и плацебо (n = 973). Эффективность лечения пациентов с перемежающей хромотой определялась  в первую очередь по изменению  дистанции и времени ходьбы с использованием беговой дорожки.
По сравнению с пациентами, получавшими имитированное лекарство, у пациентов, получавших в дозировке 50 или 100мг 2 раза в 24 часа, было выявлено  статистически значимое увеличение, как пройденного расстояния, так и времени  до наступления боли в ногах и любых других ограничивающих движения симптомов.  Указанный эффект при одновременном применении обнаруживался уже на второй неделе исследования.
Во всех восьми клинических испытаниях зарегистрировано  увеличение  времени движения и расстояния проходимого у пациентов, получавших 100 мг ежедневно, что составило  28% и 100% от исходного. Из этого следует, что изменения в группе плацебо составили от  10% до 41%.
Вопросник, который вводился в шесть из восьми клинических исследований, оценивал влияние терапии на способность пациентов к передвижению. В обобщенном анализе этих шести исследований у пациентов, получавших в дозе 100 мг два раза ежедневно и 50 мг два раза ежедневно, выявлено улучшение  как скорости ходьбы по сравнению с плацебо,  так и длительности движения. Улучшения  при ходьбе были зарегистрированы у различных групп пациентов.  Они не зависели от возраста, пола, курения, наличия сахарного  диабета, продолжительности заболевания периферических артерий, сопутствующего применения  бета-блокаторов  или кальциевых антагонистов. Одновременное и одиночное применение цилостазола не изучалось у пациентов с быстро прогрессирующей облитерацией конечностей или у пациентов с наличием болей в ногах в покое, а также у пациентов с ишемическими язвами ног или гангреной.
Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование Фаза IV  было проведено для адекватной оценки долгосрочных последствий использования цилостазола.
Исследование фармакологического действия Цилостазола проводилось нами также у  1439 пациентов с перемежающейся хромотой и выраженной симптоматикой сердечной недостаточности разной степени тяжести. К сожалению,  эти испытания  были прекращены досрочно  из-за трудностей оценки результатов у пациентов этой классификации  в связи с большей, чем ожидалось, смертностью от сопутствующей патологии.
Что касается смертности, то эти наблюдения проводились нами в течении 36 месяцев. Индекс Каплана-Майера, когда оценивалась частота событий по летальному исходу в период времени использования исследуемого препарата со средним временем изучения препарата (18 месяцев),  составил  5,6% (95% ДИ от 2,8 до 8,4%) в группе, где применялся цилостазол  и 6,8% (95 % ДИ от 1,9 до 11,5%) в группе плацебо. Эти данные являются достаточным, чтобы исключить 75%-ное увеличение риска смертности в ответ на применение цилостазола.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
Цилостазол показан для лечения пациентов с ранними симптомами облитерации сосудов нижних конечностей, различной степени тяжести.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Цилостазол

Применение цилостазола потенциально противопоказано пациентам с известной или подозреваемой гиперчувствительностью к любому из компонентов препарата.
Цилостазол противопоказан пациентам с застойной сердечной недостаточностью.
Данное утверждение основывается на том, что цилостазол - ингибитор фосфодиэстеразы III. Препараты с подобным механизмом фармакологического действия вызвали снижение выживаемости пациентов с застойной сердечной недостаточностью по сравнению с пациентами получавшими плацебо. Особенно это проявлялось у  пациентов с III-IV степенью застойной сердечной недостаточности. Из этого следует, что цилостазол может проявлять подобное действие  и поэтому также противопоказан пациентам с застойной сердечной недостаточностью на любой стадии. Однако, специальные исследования такого профиля по данному препарату нами не проводились.
Цилостазол противопоказан пациентам с отсутствием гемостаза и при любой активности кровотечений, такими как кровотечение при язвенной болезни или внутричерепные кровоизлияния, так как способен спровоцировать нежелательные последствия в случае приема.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
Гематологические побочные реакции
В редких случаях при необходимости применения цилостазола  регистрировалась  тромбоцитопения или лейкопения,  имеющая тенденцию к  агранулоцитозу.  Это происходило,  когда цилостазол не был отменен вовремя.  Однако, агранулоцитоз  был обратимым  после прекращения приема цилостазола.

Использование клопидогреля
Существует достаточно ограниченная информация относительно эффективности и безопасности одновременного использования цилостазола и клопидогреля. Учитывая, что оба препарата обладают способностью подавлять агрегацию тромбоцитов, рекомендуется проявлять осторожность при их одновременном применении.

Для сочетания цилостазола с любыми другими лекарственными средствами, способными снижать АД, т.к существует риск аддитивного гипотермического эффекта, когда наблюдается рефлекторная тахикардия.
 
Информация для пациентов
Пациентам необходимо рекомендовать: внимательно ознакомиться с инструкцией по применению перед приемом Цилостазола.
Пациенту следует понимать, что Цилостазол не может оказать немедленное влияние на симптомы болезни, так как не считается препаратом экстренной помощи.  В то же время пациенты  могут  испытать некоторые положительные изменения  уже через  2-4 недели при регулярном приеме цилостазола, однако, это не показание к сокращению курса лечения препаратом. Каждый пациент должен помнить , что продолжать лечение не следует более 12 недель для получения достаточного положительного эффекта.

Печеночная недостаточность
Применение у пациентов с тяжелой или умеренной формой печеночной недостаточности не было изучено в клинических испытаниях.
В связи с этим рекомендуется соблюдать осторожность при применении Цилостазола у больных этой категории.

Почечная недостаточность
Применение: у пациентов находящихся на программном  диализе не изучено, но, маловероятно, что удаление цилостазола из крови путем диализа может быть  эффективно из-за его высокой связывающей способности с  белками  (95-98%).
В то же время требуется соблюдать осторожность при использовании у больных с тяжелой почечной недостаточностью: клиренс  креатинина менее <25 мл/мин.

Лекарственное взаимодействие
Как известно Цилостазол метаболизируется с помощью фермента цитохрома Р-450. Поэтому, необходимо проявлять осторожность при одновременном применении Цилостазола с препаратами блокирующими изоферменты цитохрома P-450, особенно изоферменты CYP3A4 (кетоконазол и эритромицин) и CYP2C19 (омепразол). Фармакокинетические исследования показали, что при одновременном применении омепразола и эритромицина, значительно увеличивался системный уровень цилостазола.
Фармакокинетические исследования показали более высокую концентрацию цилостазола  у пациентов, получавших цилостазол и  дилтиазем как одновременное лечение.

Взаимодействие с другими антиагрегантами
Цилостазол - средство, ингибирующее агрегацию тромбоцитов. Поэтому следует с осторожностью осуществлять прием пациентам с риском кровотечения или после операции (инвазивное вмешательство) в период реабилитации. Агрегация тромбоцитов возвращается к нормальной в течение 96 часов после отмены Цилостазола. Следует с осторожностью осуществлять прием у пациентов, получающих Цилостазол  в одновременном режиме с другими более антиагрегантными лекарственными средствами, а также у пациентов с тромбоцитопенией.

Сердечнососудистая недостаточность
Повторное пероральное введение цилостазола  экспериментальным собакам  (в дозе более 30 мг из расчета на кг массы тела в 24 часа в течение 52 недель  и более 150 мг из расчета на кг в 24 часа в течение 13 недель и 450 мг из расчета на кг за 24 часа в течение 2 недель) не выявило у них каких-либо изменений со стороны сердечно-сосудистой системы. Это относится к таким исследованным нами патологиям как:
- эндокардиальное кровотечение;
- отложение гемосидерина на стенках левого желудочка с последующим его фиброзом;
- кровоизлияние правой предсердной стенки;
- кровоизлияние и некроз гладкой мускулатуры и стенок коронарных артерий;
- утолщение интимы коронарных артерий;
- коронарный артериит и периартериит.
Из этого следует, что прием цилостазола в минимальной дозе (менее 100мг в день) в течение 52-недель не выявил каких-либо существенных сердечнососудистых  нарушений и изменений в крови, в связи с незначительным  системным воздействием цилостазола.  
Сходные данные были получены и у собак после приема  других лекарственных веществ, обладающих положительными инотропными свойствами (включающие ингибитор ФДЭ III), а также  сосудорасширяющих средств. Сердечнососудистые изменения отсутствовали также у  экспериментальных крыс после 5 и 13 недельного приема цилостазола в дозах до 1500 мг из расчета на кг в день.
Нами было проведено исследование, в ходе которого, применение цилостазола в дозе 150 мг из расчета на кг в день осуществлялось в течение  52 недель. Это исследование также проводилось нами  на лабораторных крысах. Выявлено отсутствие сердечно-сосудистых осложнений у  испытуемых животных, что по нашему мнению связано с низким уровнем несвязанного  цилостазола.  Результаты, полученные у самок, были сходными с результатами, полученными у самцов.
В экспериментах на обезьянах установлено, что сердечнососудистые осложнения и изменения отсутствовали  у обезьян после перорального приема  цилостазола  в течение 13 недель в дозе до 1800 мг из расчета на кг/сутки. Это связано с тем, что у обезьян плазменные уровни цилостазола и его активных метаболитов были  ниже, чем у человека, осуществляющего прием  MRHD.

Канцерогенез, мутагенез, влияние на оплодотворение
Установлено, что применение цилостазола  у  самцов и самок лабораторных крыс и мышей в течение 104 недель  в дозах до 500 мг/кг/сутки и 1000 мг/кг/сутки не обнаруживает достоверных доказательств индукции канцерогенеза.  При этом указанные дозы были больше, чем MRHD у человека. Присутствие цилостазола не влияло на мутации бактериальных генов,  репарации бактериальной ДНК и  мутации генов млекопитающих (мышей).  В то же время было зарегистрировано значительное увеличение хромосомных аберраций в пробирке с клетками яичников  китайского хомяка.
Цилостазол  не влияет на фертильность (спариваемость) животных в дозах до 1000 мг/кг/сутки. Хотя, указанная доза  была больше, чем доза, воздействующая на человека.

Беременность
В исследовании влияния перорального введения цилостазола в дозе 1000мг/кг/сутки на развитие плода лабораторных крыс  зарегистрировано наличие токсического воздействия на организм плода.  Данное воздействие вызывало  снижение  веса плода,  увеличение случаев  сердечнососудистых, почечных, скелетных и других аномалий (межжелудочковой перегородки, дуги аорты и подключичной артерии, расширение почечной лоханки, 14-го ребра, запоздалое окостенение).  При этой дозе  системное  воздействие  несвязанного цилостазола у небеременных крыс  была приблизительно в 5 раз выше MRHD  человека.  Учащение случаев незаращения межжелудочковой перегородки и запоздалого окостенения были также отмечены и в группе животных,  в которой цилостазол вводился в дозе 150 мг/кг/сутки.
В экспериментах на беременных  кроликах, по исследованию развития токсичности,  установлено увеличение случаев замедления окостенения грудины  при применении цилостазола в дозе 150 мг /кг/сутки.  Из этого следует, что у небеременных кроликов получавших цилостазол в дозе 150 мг/кг/сутки  воздействие несвязанного цилостазола было значительно ниже, а одновременное воздействие 3,4-дегидропролин цилостазола было вообще незначительным.
Применение  цилостазола лабораторным крысам на поздних сроках беременности и в период лактации  вызывало увеличение случаев мертворожденности  и снижение веса плода при рождении. Мощный эффект отмечался при суммарной дозе  цилостазола равной  150 мг/кг/сутки.
В настоящее время нет никаких данных о применении цилостазола у беременных женщин.

Кормящие матери
Цилостазол способен проникать в грудное молоко лабораторных крыс. В связи с этим, из-за потенциального риска развития осложнений у грудных детей, лечение Цилостазолом во время вскармливания должно быть прекращено.

Использование у детей
Безопасность и эффективность использования Цилостазола  в педиатрической практике не  установлено.

Использование  в  гериатрии
Из общего числа субъектов (N = 2274), участвовавших в клинических исследованиях,  56%  пациентов были лица в возрасте 65-лет и старше,  16% -  в возрасте свыше 75-лет. Выяснилось отсутствие различий в безопасности и эффективности применения Цилостазола между разными возрастными  группами пациентов. В то же время необходимо заметить, что проведенные фармакокинетические исследования не раскрывают влияние возрастных особенностей на всасывание, распределение, метаболизм и элиминацию цилостазола.

Побочное действие
Побочное действие цилостазол оценивалось в восьми плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием 2274 пациентов, получавших Цилостазол в дозе  50 или 100 мг два раза в 24 часа (N = 1301) и плацебо (n = 973), со средней продолжительностью лечения 127 дней для пациентов с Цилостазолом и 134 дня для пациентов, получавших другое лекарственное средство.
Основной побочный эффект зарегистрирован нами в результате этих исследований (≥ 3% пациентов) - головная боль, не требовавшая  прекращения лечения. Она  регистрировалась  с частотой 1,3%, 3,5% и 0,3% у пациентов, получавших 50 и 100 мг Цилостазола 2 раза в 24 часа и пациентов получавших имитированное лекарственное средство, соответственно.  Другим побочным эффектом, наблюдавшимся нами, было сердцебиение (тахикардия) и диарея (1,1% пациентов принимавших цилостазол (все дозы) и 0,1% для имитированного препарата).
Наиболее частые побочные  эффекты, имевшие место у ≥ 2% пациентов, принимавших Цилостазол в дозе  50 или 100 мг два раза за 24 дня, приведены в таблице (см. ниже).
В течении исследования мы наблюдали и другие нежелательные явления. Однако, они не могут быть в полной мере отнесены к побочным эффектам самого цилостазола, так как  они  наблюдались  и в группе с имитированным препаратом.  Общая частота побочных явлений была не более  ≥ 2%.  К данным явлениям нами были отнесены: астения, артериальная гипертензия, рвота, судороги ног, гипестезия, парестезии, одышка, сыпь, гематурия, мочевой синдром, синдром гриппа, стенокардия, артрит, бронхит. Когда диагностирована тахикардия, частота неизвестна (касается побочных реакций).

Нежелательные явления

Менее частыми побочными эффектами (<2%), наблюдавшимися у пациентов использующих Цилостазол в дозе 50 мг два раза в сутки  или 100 мг 2 раза в сутки,  перечислены ниже.

Организм в целом:
озноб, отек лица, лихорадка (пирексия), общий отек, недомогание, тугоподвижность шеи, боль в области таза, забрюшинное кровотечение.

Сердечнососудистая система:
Заболевания по мкб-10: фибрилляция предсердий, трепетание предсердий, инсульт, транзиторная церебральная ишемия, застойная сердечная недостаточность, остановка сердца, кровоизлияние, артериальная гипотензия, инфаркт миокарда, транзиторная ишемия миокарда, узловая аритмия, ортостатическая гипотензия, суправентрикулярная тахикардия, обморок, варикозное расширение вен, желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия.

Пищеварение:
анорексия, желчно-каменная болезнь, колит, язва двенадцатиперстной кишки, дуоденит, кровотечение из вен пищевода, эзофагит, повышение ГГТ, гастрит, гастроэнтерит, кровавая рвота, мелена, язвенная болезнь, пародонтальный абсцесс, ректальное кровотечение, язва желудка, отек языка.

Эндокринная сфера: сахарный диабет, диабетическая гипогликемия.

Система кроветворения:
анемия, экхимоз, железодефицитная анемия, полицитемия, пурпура.

Обмен веществ: повышение уровня креатинина, подагра, гиперлипидемия, гиперурикемия.

Опорно-двигательный аппарат: артралгия, боль в костях, бурсит.

Нервная система: беспокойство, бессонница, невралгия, миалгия, парез.

Дыхательная система: астма, носовые кровотечения, кровохарканье, пневмония, синусит.

Кожа и ее придатки: сухость кожи, фурункулез, гипертрофия кожи, крапивница.

Органы чувств:  амблиопия, слепота, конъюнктивит, диплопия, боль в ухе, глазные кровотечения, кровоизлияние в сетчатку, шум в ушах.

Мочеполовая система: альбуминурия, цистит, частое мочеиспускание, вагинальные кровотечения, вагинит.

Опыт постмаркетингового применения:
Перечисленные эффекты были зарегистрированы после начала клинического применения  Цилостазол-препарата, имеющего гравировку на одной из сторон,  в США.

Система кроветворения:
Агранулоцитоз, лейкопения, панцитопения, хроническая апластическая анемия, гранулоцитопения, тромбоцитопения, склонность к кровотечениям.

Сердечно-сосудистая система:
Трепетание/мерцание предсердий, удлинение интервала QT, полная атриовентрикулярная блокада, сердечная недостаточность, заболевания крови, брадиаритмия, тахикардия. В перечисленных случаях цилостазол назначался в связи с наличием у него положительного хронотропного эффекта.

Желудочно-кишечные расстройства:
Желудочно-кишечные кровотечения, заболевания желудочно-кишечного тракта.

Общие заболевания:
Боль, боль в груди, приливы

Гепатобилиарная система:
Дисфункции печени, транзиторное повышение печеночных трансаминаз, желтуха

Травмы, отравления и процедурные осложнения:
Экстрадуральная гематома и субдуральная гематома

Лабораторные исследования:
гипергликемия, увеличение содержания в крови мочевой кислоты, тромбоцитопения, лейкоцитопения, повышение азота мочевины в крови (мочевина крови увеличивается), повышение кровяного давления.

Расстройства нервной системы:
Внутричерепное кровоизлияние, кровоизлияние в мозг, нарушения мозгового кровообращения.

Органы дыхания:
Легочное кровотечение, интерстициальная пневмония

Кожа и ее придатки:
Подкожные кровотечения, зуд, кожные высыпания, включая синдром Стивена-Джонсона, медикаментозный дерматит,

Сосудистые нарушения:
Подострый тромбоцитоз (случай подострого тромбоза произошел у пациента, получавших аспирин и  цилостазол для профилактики тромботических осложнений после коронарного стентирования)

ПЕРЕДОЗИРОВКА
Информация о передозировке крайне ограничена. Из этого следует, что признаки острой передозировки можно ожидать  при бесконтрольном  использовании препарата.  К ним относятся:  сильная головная боль, диарея, гипотензия, тахикардия и, возможно, аритмия. Пациент, ведущий прием должен тщательно наблюдаться специалистом. Поскольку цилостазол связывается с белком, то маловероятно, что он может быть эффективно удален при помощи  гемо- или перитонеального диализа.  LD 50 при оральном применении цилостазола составляет > 5,0 г/ кг у мышей и крыс и> 2,0 г / кг у собак.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ
Рекомендуется дозировка - 100 мг два раза за 24 часа,  которую  следует  принимать как минимум за полчаса до или через 2 часа после завтрака и ужина. Дозу в  50 мг следует рассматривать только при одновременном приёме с ингибиторами CYP3A4, такими как кетоконазол, итраконазол, эритромицин и дилтиазем, а также при одновременнои приеме с ингибитором CYP2C19 - омепразолом.
Принимая пациенты могут отмечать положительную динамику уже через 2 до 4 недели  после начала приема препарата, но лечение должно продолжаться не менее чем 12 недель для достижения положительного эффекта.

Прекращения терапии
Имеющиеся данные позволяют предположить, Цилостазол может быть  отменен  без синдрома отмены.
Поставляется в дозировках по 50 мг и 100 мг. 50 мг белого цвета, треугольные, с гравировкой 50.
100 мг белого цвета, круглые, с гравировкой 100.
ХРАНЕНИЕ
Храните при 25 ° C (77 ° F); разрешается временное хранение препарата от  15 до 30 ° C (59-86 ° F) [см. USP контролируемых комнатной температуре].

Изготовитель:  Mylan Pharmaceutical S.L.

Цилостазол

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ

Эта брошюра была утверждена 10/2009 государствами-членами Европейского экономического сообщества.

В данном обобщении перечислены  побочные эффекты,  которые  были зарегистрированы во время одновременного использования цилостазола с другими лекарственными средствами и одиночного приема, однако,  нам  не известно, как часто эти эффекты  могут встречаться при применении.
К ним в частности относятся  изменения в крови, кровотечения, снижение артериального  давления, раздражении кожных покровов, снижение количества эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, насморк, конъюнктивит, звон в ушах, затрудненное дыхание, анорексия, вялость, персистирующий гепатит, лихорадка, приливы, экзема и другие кожные высыпания.  Если вы заметите любую из вышеперечисленных  реакций  или же симптомы не указанные в этом  информационном листке, немедленно  сообщать об этом своему врачу или фармацевту.
Состав упаковки: листок-вкладыш содержащий  информацию  для пользователя, блистеры содержащие таблетки. Перед применением обязательно прочитайте настоящую инструкцию. Не выбрасывайте листок-вкладыш после прочтения!  Возможно, вам придется прочитать ее еще раз.
Если у Вас возникли вопросы, пожалуйста, обратитесь к вашему доктору или фармацевту. Не забудьте, что данное лекарство должно быть выписано вам по строгим показаниям с учетом одновременного приема с другими лекарственными средствами. Не передавайте его другим.  Прием препарата без показаний может навредить этим лицам. Если вы обнаружите любую из перечисленных выше реакций у вас, следует немедленно предупредить об этом специалиста. Храните препарат в недоступном для детей месте. Не используйте после истечения срока годности, указанного на коробке и блистере после "EXP". Срок годности относится к последней дате месяца. Медикаменты не должны утилизироваться через сточные воды или бытовые отходы. Проконсультируйтесь с Вашим врачом, как избавиться от лекарственного средства. Эти меры помогут защитить окружающую среду.
Активным веществом является цилостазол. Одна штука содержит 100 или 50 мг цилостазола. Другие ингредиенты: кукурузный крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, кармеллоза кальция, гипромеллоза и стеарат магния.  Цилостазол белого цвета, круглые, с плоской поверхностью, с гравировкой на одной  из сторон. Препарат поставляется в упаковках по 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98, 100, 112 или 168 таблеток. Упаковки по 100, 112, 168 таблеток предназначены только для клинического применения и не предназначены для розничной продажи.  Производитель и владелец регистрационного удостоверения:  Otsuka Pharmaceutical Co. Токусима 771-0192, Япония.
Принадлежит к группе лекарств, называемых ингибиторами фосфодиэстеразы 3-го типа. Механизм одновременного применения с другими лекарствами этого препарата и одиночного приема заключается в профилактике кровотечения, восстановлении кровотока по кровеносным сосудам и уменьшении свертывания крови вследствии обратимой блокады тромбоцитов. Основное показание к применению препарата – облитерация сосудов различной степени тяжести, основным клиническим проявлением  которой является  "перемежающаяся хромота". Перемежающаяся хромота - не единственным симптомом облитерации. Очень часто облитерация сопровождается появлением болей в ногах разной интенсивности, возникающих при ходьбе или появляющихся в покое, это проявление недостаточности кровоснабжения в ногах. 
Увеличивает  расстояние, которое вы можете проходить без боли, а также длительность ваших пеших прогулок, так  улучшает циркуляцию крови в ногах.
Не принимайте если у вас аллергия (еслт особенно чувствительны), к какому либо компоненту . Если у вас имеется  "сердечная недостаточность" или какие либо сопутствующие состояния сопровождающиеся повышенным риском кровотечения.  Инсульт,  произошедший за шесть месяцев до начала приема является противопоказанием к назначению препарата.  Не назначайте себе самостоятельно без консультации специалистов. Поставьте в известность своего лечащего врача, если у вас имеются проблемы с глазами, сахарный диабет, неконтролируемое кровяное давление, имеются серьезные заболевания почек и печени, если вы беременны. В большинстве случаев, особая осторожность при одновременном назначении с другими лекарствами необходима,  если у вас есть серьезные проблемы с сердцем, и любые проблемы с его ритмом (тахикардия). Если у вас имеются показания к проведению хирургических вмешательств, в том числе стоматологических, риск низкой свертываемости крови при кровотечениях, скажите вашему доктору или дантисту, что Вы принимаете.
Если вы заметите даже незначительное кровотечение, уведомьте об этом своего врача или прекратите временно принимать без его указания, до консультации с ним. При любых кровотечениях возможность приема препарата ставится под сомнение. Необходимо уведомить своего врача о применении других лекарственных  средств до начала. Это особенно относится к применению препаратов  для лечения болезненных  или воспалительных заболеваний мышц или суставов,  препаратов  снижающих свертываемость крови (например, аспирин [ацетилсалициловая кислота], клопидогрель, варфарин). Если вы принимаете такие лекарства в одновременном режиме с другим препаратом, вашему лечащему врачу  необходимо проводить контрольные анализы крови на свертываемость.
Некоторые лекарства могут нивелировать эффекты при одновременном применении. Они могут либо увеличить побочные эффекты  или сделать менее эффективным. В свою очередь препарат может оказывать  аналогичное  влияние на применяемые одновременно с ним препараты.  Перед тем, как начать принимать сообщите врачу, если вы принимаете: эритромицин или рифампицин,  кетоконазол,  омепразол,  дилтиазем,  цизаприд ,  ловастатин или симвастатин,  галофантрин,  пимозид, производные спорыньи (для лечения мигрени) карбамазепин или фенитоин (для лечения судорог),  зверобой (растительное лекарственное средство).
Если вы не уверены, применяете ли вы указанные лекарственные средства, обратитесь к специалисту или фармацевту за консультацией.  Перед тем, как начать принимать, пожалуйста, сообщите врачу, о приеме вами препаратов снижающих давление,  так как может оказывать суммационный эффект на ваше кровяное давление. Если у вас регистрируется слишком низкое кровяное давление в ответ на прием назначенных вам гипотензивных средств, то одновременное применение, без соответствующей коррекции дозы гипотензивного препарата, может вызвать еще большее падение давления вплоть до возникновения обморочного состояния. Помните, что прием осуществлять необходимо за 30 мин до еды или через 2 часа после еды запивая небольшим  колличесвом воды.
Беременность и кормление грудью является прямым противопоказанием к приему.  Если вы беременны, или у вас есть подозрения на беременность или же вы кормите ребенка грудью обратитесь к врачу или фармацевту за советом, прежде чем начать прием любого лекарства. Вождение транспортных средств, при применении препарата, не противопоказано, однако, может вызвать головокружение. Если вы чувствуете головокружение, после приема,  сообщите об этом врачу или фармацевту. Если вы по ошибке приняли большую дозу, немедленно обратитесь к врачу или в вашу местную больницу. Если вы забыли принять препарат,  не волнуйтесь, подождите  до следующего приема и примите очередную дозу препарата. Не инициируйте прием двойной дозировки, если вы  забыли выпить лекарственное средство. Если вы самостоятельно, отменяете себе помните, что это может вызвать обострение вашей болезни. Показанием к прекращению приема может быть только возникновение побочных эффектов или аллергии.
В этом случае вам необходимо обратиться к врачу. Возможно, в этом случае  вам придется сдать некоторые анализы, о чем принимает решение ваш лечащий врач. Следующие побочные эффекты были зарегистрированы при применении.
Очень часто встречающиеся побочные эффекты (более чем у 1 из каждых 10 человек): головная боль, понос, жидкий  стул.  Часто встречающиеся побочные эффекты  (менее чем  у 1 из каждых 10 человек, но более, чем у 1-го из 100 человек): тахикардия, чрезмерная отрыжка, вздутие (метеоризм), отек лодыжек, отек  лица,  боль в груди,  кожная сыпь, боль в горле, зуд кожи,  насморк (ринит), небольшие кровоизлияния  в кожу,  боли в животе,  общая слабость, дискомфорт в животе (диспепсия),  чувство тяжести в животе, иногда тошнота или рвота. Нечасто встречающиеся  побочные эффекты (менее чем у 1 из каждых 100 человек, но более, чем у 1 из 1000 человек):  проблемы с кровоснабжением сердца,  тахикардия, головокружение, одышка,  обмороки,  пневмония,  кашель,  тревога, озноб необычные сны, спонтанные кровотечения, аллергические реакции, тахиаритмия, тенденция к кровотечениям (например желудка, глаз или мышц, носовые кровотечения,  боли при мочеиспускании,  наличие крови в моче или кале), диабет снижение эритроцитов в крови, гастрит.  Очень редкие побочные эффекты (менее чем у 1 из каждых 1000 человек, но более, чем у 1 из каждых  10000 человек): длительные кровотечения,  увеличение тромбоцитов в крови.

КАК ПРИНИМАТЬ?
Вести прием препарата следует так, как предписал ваш врач. Если Вы не уверены в объективности назначенных вам, доз  перепроверьте это с другим врачом или фармацевтом. Обычная разовая дозировка составляет одна таблетка 100 мг 2 раза в сутки (утром и вечером). Эта доза не должна быть у  пожилых людей менее, чем у . Прием таблеток -  за 30 минут до или через 2 часа после завтрака и ужина. Всегда берите с собой воду для приема таблеток. Вы можете почувствовать улучшение своего состояния уже в первые 2-3 недели приема, однако вы должны помнить, что для получения соответствующего терапевтического эффекта вам может понадобиться и большее колличество  времени  (16 – 24 недели)  - противопоказан детям.  Если вы приняли большее количество таблеток чем предписано специалистом по рецепту, у вас могут появиться симптомы передозировки к которым относятся сильная головная боль, диарея, снижение артериального давления, изменения и нарушения ритма сердца. В таком случае Вам необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью.

Данная статья скомпилированна на основе материалов содержащихся в официальных справочных руководствах и в свободных интернет ресурсах.

Препарат Цилостазол (Cilostazolum®) купить в Москве, купить в Санкт-Петербурге и других городах России проблематично. Мы готовы помочь найти Цилостазол (Cilostazolum®) по приемлемой цене с доставкой в кратчайшие сроки.

Перед тем как купить Цилостазол (Cilostazolum®) обязательно проконсультируйтесь с врачом!

*Цена получена на основе проведённого мониторинга. Представленная информация о ценах на препараты не является предложением о продаже или покупке товара. Информация предназначена исключительно для сравнения цен в различных аптеках, осуществляющих деятельность в соответствие со статьей 55 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 N 61-ФЗ.